Беручи початок на схилах Середньоросійських височини в Білгородській області Російської Федерації, Сіверський Донець вступає в межі України (довжина - 750 км із загальної довжини 1053 км) недалеко від г. Волчанска, зберігаючи напрямок з північно-заходу на південний схід. Тут ліворуч у нього вливаються води лівої притоки річки Вовчої, що має довжину 90 км. Нижче гирла цього припливу знаходиться Печенізьке водосховище, створене в долині Сіверського Дінця. Його довжина - понад 50 км, ширина - до 3-4 км, глибина - до 20 м, площа - близько 94 км2. Правий берег високий, покритий листяним лісом, сильно порізаний ярами; лівий - низький, місцями зайнятий сосновим лісом, більш стабільний. Дно біля лівого берега частіше мулисте, біля правого - піщане.

У Харківській області Сіверський Донець тече з півночі на південь до с.Хотомли, а потім робить поворот на схід. Близько с.Масловки в Сіверський Донець впадає річка Бабка, довжина якої 42 км. В її басейні багато лісів.

Нижче м.Чугуїва на Сіверському Донці є піщані перекати. На цій ділянці в нього вливає свої води права притока - річка Уда довжиною 164 км. Вона характеризується спокійною течією і чагарниками водних рослин. У Уду впадає річка Лопань довжиною 93 км.
Остання поблизу гирла приймає також річку Харків. На цих річках споруджені водосховища, що використовуються переважно для водопостачання.

На даній ділянці Сіверський Донець розпадається на рукава. Поблизу м.Готвальда в нього впадає річка Мож (74 км). Від Готвальда Сіверський Донець стає вужче. Правий берег високий, порізаний глибокими ярами, лісистий, лівий - покритий лугами, на ньому багато озер і стариць. Поблизу с.Мелового течія посилюється. Недалеко від м.Изюма річка робить різкий поворот, в результаті чого утворюються дуже круті береги. Нижче долина знаходиться між пагорбами, що йдуть уздовж правого берега до Оскола - найбільш великого припливу Сіверського Дінця, довжина якого 436 км. Лісистий правий берег Оскола складний з мела, на лівому березі є піщані і болотисті низини. Дно мулисте. З метою регулювання стоку Дінця та забезпечення протягом цілого року рівномірної подачі води в канал Сіверський Донець — Донбас в долині річки побудовано Краснооскільське водосховище. Його довжина - понад 80 км, ширина - до 3 км, площа понад 122 км2, глибина - до 15 м, довжина берегів - близько 250 км.

Нижче Оскола Сіверський Донець тече на схід. Його води омивають крейдяні гори. Русло річки в цих місцях має менше рукавів, але її долина дуже широка. Уздовж лівого берега є багато озер і заток. Такий характер властивий Сіверському Донцю майже до місця впадіння припливу Казенний Торець.

Права притока Сіверського Дінця - Казенний Торець (довжина - 129 км) - має звивисте русло і високі берега (2 - 4 м), які за г.Славянском знижуються. Ширина річки тут збільшується до 15-50 м. За характером течії близькою до неї приплив Сухий Торець (97 км) і значно відрізняється Кривий Торець (88 км), течія якого дуже сильна, в окремих місцях спостерігаються кам'янисті перекати. Нижче за течією Сіверський Донець приймає води правої притоки Бахмут (довжина - 88 км) і біля гирла лівої притоки Червоної (довжина - 124 км) знову повертає на північ, обходячи тверді породи, що є продовженням Донецького кряжу. Далі він протікає в південно-східному напрямку. В заплаві, що розташована вздовж лівого берега річки, є велика кількість озер, що харчуються переважно повеневими водами.

Змінивши напрям русла з півдня на схід, Сіверський Донець приймає зліва води річок Айдар (256 км) і Євсуг (82 км), а потім справа - Лугані (196 км) з правою притокою Ольховкой (83 км). Досить великими його притоками є також річки Деркул (160 км) і Велика Кам'янка (110 км). Нижче Сіверський Донець розмиває крейдяні відкладення, з яких складаються обидва береги, тоді як вище по руслу з них був складний лише правий берег. Дно річки та її приток в основному з пісків з домішкою мулу, в руслі багато перекатів і глибоких плес. В даний час на багатьох притоках Сіверського Дінця споруджені водосховища, які мають переважно водопостачальне призначення. Вони цілком придатні і для риборозведення.

У складі рибного населення Сіверського Дінця та його приток найчастіше можна зустріти щуку, плітку, яльця, головеня, карася, краснопірку, линя, підуста, пічкура, уклею, густеру, ляща, гірчака, карася, сазана, коропа, сома, окуня, носаря, йоржа, бичків, рідко - вирезуба, жереха, шемаю, синця, рибця, чехоня, судака, а також білого амура. Багато хто з цих риб входять в Сіверський Донець і його притоки з Дону в період розмноження. Білий амур потрапляє в нього з ставків, побудованих в басейні річки.